У Duke Nukem: Manhattan Project ми трохи повертаємось на ту точку, де деякі таємничі люди вирішили відкрити нове джерело радіоактивної енергії, коли Дюк був зайнятий боротьбою з прибульцями. Але це джерело мало один дуже небезпечний побічний ефект: в присутності його люди мутировали і перетв...